首个前沿AKT激酶抑制剂，有望重塑特定生物标记物突变（PIK3CA、AKT1 或 PTEN）乳腺癌患者的治疗格局
此次获批基于CAPItello-291研究，其结果显示在生物标志物突变人群中，联合疗法与单用氟维司群相比可将疾病进展或死亡风险降低50%
阿斯利康Truqap（通用名：capivasertib）联合芙仕得（通用名：氟维司群）在美国获批上市，用于治疗激素受体 (HR) 阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、伴有一种或多种生物标志物改变（PIK3CA、AKT1或PTEN）的局部晚期或转移性乳腺癌患者曾接受至少一种内分泌治疗后出现病情进展，或在完成辅助治疗后12个月内复发。
此次美国食品和药物管理局（FDA）的批准是基于今年早些时候发表在《新英格兰医学杂志》上的CAPItello-291 III 期研究的结果。1 对于PI3K/AKT通路变异的肿瘤患者，相较于单用氟维司群，研究显示capivasertib与氟维司群的联合用药将疾病进展或死亡风险降低了50%（基于风险比[HR]为0.50，95%置信区间[CI]为0.38-0.65；p=<0.001；中位无进展生存期[PFS]为7.3个月对比3.1个月）。
乳腺癌是最常见的癌症，也是全世界癌症相关死亡的主要原因之一。2 HR+乳腺癌（表达雌激素或孕激素受体，或两者兼有）是最常见的乳腺癌亚型，超过 65% 的乳腺癌肿瘤被认为是 HR+/HER2低表达或阴性。3 总体而言， PIK3CA、AKT1及PTEN基因突变经常发生，影响到高达 50% 的 HR 阳性晚期乳腺癌患者。4-6 在这种情况下，内分泌疗法被广泛使用，但许多患者对一线细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 4/6 抑制剂和雌激素受体靶向疗法产生耐药，亟需更多基于内分泌疗法的治疗选择。7
美国纪念斯隆凯特琳癌症中心 (MSK) 肿瘤内科医生，Komal Jhaveri博士表示：“晚期HR阳性乳腺癌患者通常会在广泛使用的一线内分泌疗法中出现肿瘤进展或耐药，因此迫切需要拓展这些疗法的有效性。基于此，capivasertib联合氟维司群作为首创的组合疗法，将为多达50%携带这些特定生物标志物的患者带来全新的治疗选择，并有潜力延缓疾病的进展，更好地控制病情，延长生存时间。”
阿斯利康全球执行副总裁、肿瘤事业部负责人Dave Fredrickson表示：“此次capivasertib在美国的快速获批，凸显了PI3K/AKT通路在HR阳性乳腺癌中的重要作用，以及临床诊断中对患者进行相关检测的必要性，因为高达50%的HR阳性晚期乳腺癌患者存在相应突变。作为一款首创药物，此次获批将为美国患有这一特定疾病的患者提供一个至关重要的新选择，我们期待能将其带给全球众多的乳腺癌患者，并使她们从中获益。”
根据CAPItello-291研究，capivasertib联合氟维司群的安全性与此前开展的联合用药试验中观察到的结果基本一致。1
与此同时，伴随此次获批，FDA还批准了一项用于检测相关基因改变（PIK3CA，AKT1和PTEN）的辅助诊断测试。
此次新药申请已获得优先审评，并通过Orbis项目接受审查。Orbis旨在为FDA及其国际合作的监管机构提供一个针对肿瘤产品的共同提交和审批协作框架，基于此，capivasertib与氟维司群联合用药现正在接受澳大利亚、巴西、加拿大、以色列、新加坡、瑞士和英国的监管机构审查。
与此同时，capivasertib联合氟维司群也在接受中国、欧盟、日本和其他国家的审评审批。
财务考虑
根据两家公司之间的协议，该药物在美国获得批准后，Astex Therapeutics将能够从阿斯利康获得一笔里程碑式的回报款项，用于该药物在美国的首次商业销售，以及未来销售的特许使用费。
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关于HR+乳腺癌
乳腺癌是最常见的癌症，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一。22020 年，超过 200 多万名患者被诊断为乳腺癌，全球有近685,000 名患者死亡。2在美国，2023 年预计将有超过 290,000 万名患者确诊，并超过43,000 万患者死亡。8
HR+乳腺癌（表达雌激素或孕激素受体，或两者兼有）是最常见的乳腺癌亚型，超过 65% 的乳腺癌肿瘤被认为是 HR+/HER2低表达或阴性。3 PIK3CA/AKT1/PTEN 的改变在乳腺癌中经常发生，影响到多达 50% 的 HR 阳性晚期乳腺癌患者。4-6
HR+乳腺癌细胞的生长通常由雌激素受体（ER）驱动，针对ER驱动疾病的内分泌疗法被广泛用作晚期乳腺癌的一线治疗，通常与周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂联合。7,9,10 然而，许多晚期疾病患者对CDK4/6抑制剂和目前内分泌疗法产生耐药性。9 一旦发生这种情况，治疗选择就相对有限，目前的标准治疗是化疗，但生存率较低，预计只有30%的患者在诊断后能够生存五年以上。3,9,11
针对患有雌激素驱动型疾病的乳腺癌患者，优化内分泌疗法并克服耐药性，以及为那些不再有雌激素驱动型疾病的患者寻找新的治疗方法，是乳腺癌研究的重点关注领域。
关于CAPItello-291
CAPItello-291是一项III期的双盲、随机试验，旨在评估capivasertib与氟维司群联合治疗与安慰剂加氟维司群联合治疗在局部晚期（不可手术）或转移性激素受体阳性、HER2低表达或阴性（免疫组化[ IHC] 0或1+，或IHC 2+/原位杂交[ISH]阴性）乳腺癌患者中的疗效。
全球试验招募了708名患有组织学确认的激素受体阳性、HER2低表达或阴性乳腺癌的成年患者。这些患者的疾病在芳香化酶抑制剂治疗期间或之后复发或进展，可能已经接受了CDK4/6抑制剂治疗，及晚期一线化疗。该试验具有双重主要终点：全体患者群体中的无进展生存期（PFS）和PI3K/AKT通路突变（PIK3CA、AKT1或PTEN基因突变）患者群的PFS。本研究纳入40%的突变人群，以及近 70% 的患者曾使用过 CDK4/6 抑制剂。
关于Capivasertib
Capivasertib是一款first-in-class高效的三磷酸腺苷(ATP)竞争性抑制剂，可抑制所有三种AKT异构体（AKT1/2/3）。根据早期试验中的耐受性和靶点抑制程度进行给药方案的选择，capivasertib每天两次，每次400mg，按照四天用药、三天停药的间歇剂量方案进行。
Capivasertib目前正在开展多项III期临床试验，以评估其单独应用或者与既定治疗方案联合应用在多种亚型乳腺癌和其他肿瘤治疗结果。正在进行临床研究项目主要针对依赖 PI3K/AKT 通路进行生存信号传导的肿瘤，以及该通路中携带生物标志物变异的肿瘤。
Capivasertib是阿斯利康与Astex Therapeutics 合作（以及与伦敦癌症研究所和癌症研究技术有限公司的合作）之后开发的。
关于氟维司群
氟维司群是一种内分泌疗法，适用于治疗雌激素受体阳性、局部晚期或转移性乳腺癌，适用于以前未接受过内分泌治疗的绝经后妇女，或在接受辅助性抗雌激素治疗后疾病复发，或在接受抗雌激素治疗后疾病进展。
在美国、欧盟和日本，氟维司群还被批准与CDK4/6抑制剂联合使用，用于治疗HR阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌女性患者，这些患者在接受内分泌药物治疗后癌症出现进展。氟维司群代表了一种激素治疗方法，通过阻断和降解雌激素受体（疾病进展的关键驱动因素）来帮助减缓肿瘤的生长。
氟维司群被批准作为单一疗法或与包括CDK4/6和PI3K抑制剂在内的各类药物联合治疗HR+晚期乳腺癌患者，并且正在评估与其他药物的联合使用。
关于阿斯利康在乳腺癌领域的研究
在对乳腺癌生物学不断深入了解的推动下，阿斯利康开始挑战并重新定义当前的乳腺癌分类及治疗的临床治疗模式，以提供给患者所需的更为精准而有效的治疗方案。阿斯利康雄心勃勃，希望有朝一日可以消除乳腺癌这一致死病因。
阿斯利康研发了一系列已获批或有望获批的药物，通过多种机制应对乳腺癌肿瘤微环境的生物多样性。
凭借德曲妥珠单抗（tRAStuzumab deruxtecan），一种靶向HER2的抗体偶联药物，阿斯利康和第一三共的目标是改善先前治疗的HER2阳性和HER2低表达转移性乳腺癌的结果，并正在探索其在更早线的治疗和新型乳腺癌中的潜力。
在HR+乳腺癌中，阿斯利康继续持续基石药物氟维司群和戈舍瑞林改善预后，并旨在通过 ngSERD camizestrant和潜在新药AKT激酶抑制剂capivasertib重塑HR阳性乳腺癌治疗。同时，阿斯利康与第一三共合作，探索 TROP2靶向ADC datopotamab deruxtecan的潜在效果。
PARP 抑制剂奥拉帕利是一种靶向治疗选择，已在遗传性BRCA突变的早期和转移性乳腺癌患者中进行了研究。 阿斯利康和默沙东持续探索在这些环境中奥拉帕利在早期疾病中的潜力。
为了满足三阴性乳腺癌患者对更多治疗选择的迫切需求，阿斯利康正在评估 datopotamab deruxtecan 单独使用，以及与免疫药物英飞凡（度伐利尤单抗）、capivasertib 联合化疗和度伐利尤单抗与其他肿瘤药物联合使用，包括奥拉帕利和德曲妥珠单抗联用的潜在效果。
关于阿斯利康在肿瘤领域的研究
阿斯利康正引领着肿瘤领域的一场革命，致力提供多元化的肿瘤治疗方案，以科学探索肿瘤领域的复杂性，发现、研发并向患者提供改变生命的药物。
阿斯利康专注于最具挑战性的肿瘤疾病，通过持续不断的创新，阿斯利康已经建立了行业领先的多元化的产品组合和管线，持续推动医疗实践变革，改变患者体验。
阿斯利康以期重新定义癌症治疗并在未来攻克癌症。
声明：本文涉及未在中国获批的产品或者适应症，阿斯利康不推荐任何未被批药品/适应症的使用。
内容来源：新闻稿（内部审批号：CN-124939）
参考文献
1. Turner N, et al. Capivasertib in Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer. NEJM. 2023; 388:2058–70.
2. Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021; 10.3322/caac.21660.
3. National Cancer Institute. Surveillance, Epidemiology and End Results Program. Available at: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast-subtypes.html. Accessed November 2023.
4. Howell S J, et al. Fulvestrant plus capivasertib versus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer (FAKTION). J Clin Oncol. 2022; 23:851-64.
5. Hortobagyi G N, et al. CORRelative Analysis of Genetic Alterations and Everolimus Benefit in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: Results From BOLERO-2. J Clin Oncol. 2016; 34:419-26.
6. Millis S Z, et al. Landscape of phosphatidylinositol-3-kinase pathway alterations across 19784 diverse solid tumors. JAMA Oncol. 2016;2(12):1565-73.
7. Lin M, et al. Comparative Overall Survival of CDK4/6 Inhibitors Plus Endocrine Therapy vs. Endocrine Therapy Alone for Hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer. J Cancer. 2020; 10.7150/jca.48944.
8. American Cancer Society. Key Statistics for Breast Cancer. Available at: https://www.cancer.org/cancer/breast-cancer/about/how-common-is-breast-cancer.html. Accessed November 2023.
9. Lloyd M R, et al. Mechanisms of Resistance to CDK4/6 Blockade in Advanced Hormone Receptor–positive, HER2-negative Breast Cancer and Emerging Therapeutic Opportunities. Clin Cancer Res. 2022; 28(5):821-30.
10. Scabia V, et al. Estrogen receptor positive breast cancers have patient specific hormone sensitivities and rely on progesterone receptor. Nat Commun. 2022; 10.1038/s41467-022-30898-0.
11. National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Available at: https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1419. Accessed November 2023.
Dr. Jhaveri has financial interests related to AstraZeneca.
